Tên đề tài luận án: Tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc và tính chất của một số dị vòng imidazol-5-one, thiazolidin-2,4-dione và 1,3,4-oxadiazoline
Chuyên ngành: Hóa hữu cơ
Mã số: 9440114
Họ và tên nghiên cứu sinh: Nguyễn Văn Thìn
Người hướng dẫn khoa học: 1. PGS.TS. Nguyễn Tiến Công ; 2. PGS.TS. Lê Đức Giang
Cơ sở đào tạo: Trường Đại học Vinh
NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN
1. Nghiên cứu, đề xuất các quy trình tổng hợp và tổng hợp thành công 36 hợp chất đích thuộc loại dị vòng năm cạnh chứa dị tố nitrogen mới gồm 3 dãy chất: dãy chứa dị vòng imidazole-5-one (dãy A), dãy chứa dị vòng thiazolidine-2,4-dione (dãy B) và dãy chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazoline (dãy C) cùng 32 hợp chất trung gian. Số chất mới trong dãy A là 14, gồm 8 chất (A4a1-8) và 6 chất (A4b1-6); dãy B có 10 chất mới gồm 05 chất (B3a-e) và 05 chất (B4a-e) và dãy C có 14 chất mới, gồm 03 chất (C5a1-3) và 09 chất (C5b1-9).
2. Đã nghiên cứu cấu trúc và tính chất của 36 chất đích và 32 chất trung gian bằng các phương pháp xác định nhiệt độ nóng chảy, xác định dung môi kết tinh; phổ hồng ngoại IR, phổ khối lượng HR-MS, phổ cộng hưởng từ hạt nhân NMR, phổ nhiễu xạ đơn tinh thể tia X (cho 3 chất (C5b3), (C5b4), (C5b5));
Kết quả nghiên cứu cho thấy các hợp chất dãy A thuộc loại base Schiff có cấu trúc dạng 1-arylideneamino-4-(4-methoxybenzylidene)-2-methyl-1H-imidazolin-5(4H)-one (A4a1-8) và 1-arylideneamino-4-(4-chlorobenzylidene)-2-methyl-1H-imidazolin-5(4H)-one(A4b1-6). Dãy B là các diester dạng ethyl 5-(4-((ethoxycarbonyl)oxy)benzylidene)-2,4-dioxothiazolidine-3-carboxylate (B3a-e) và ethyl 2-(5-((2-ethoxy-2-oxoethoxy)benzylidene)-2,4-dioxothiazolidin-3-yl)acetate (B4a-e) chứa dị vòng thiazolidine-2,4-dione. Dãy C có cấu trúc dạng 2-(4-acetyl-5-aryl-5-methyl-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-bromophenyl acetate (C5a1-3) và dạng 2-(4-acetyl-5-methyl-5-aryl-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-iodophenyl acetate (C5b1-9).
- Kết quả nhiễu xạ tia X đơn tinh thể với các chất (C5b3), (C5b4) và (C5b5) chỉ ra các hợp chất (C5b3) và (C5b4) có cấu trúc đồng hình và tương tự nhau, với vòng 1,3,4-oxadiazoline có cấu tạo hình bao thư với nguyên tử C8 ở vị trí nắp. Nhưng hợp chất (C5b5) có cấu trúc không đồng hình các hợp chất (C5b3) và (C5b4) mà có vòng 1,3,4-oxadiazoline gần như phẳng. Trong tế bào cơ sở tinh thể phân tử của chất (C5b3) và (C5b4), các phân tử gắn kết với nhau nhờ sự hình thành các liên kết hydro C−H…O, C−H…π và tương tác I...π. Nhưng trong khối tinh thể của hợp chất (C5b5) ngoài liên kết hydro C−H…O, C−H…π như (C5b3) và (C5b4) và thấy có tương tác Cl…π nhưng không tìm thấy tương tác I…π
3. Đã thử hoạt tính sinh học cho 36 chất đích:
+ Các chất (A4a1-8) được thử hoạt tính kháng khuẩn trên các dòng khuẩn Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus; kháng nấm trên các dòng Aspergillus niger, Fusarium oxysporum, Saccharomyces cerevisiae , Candida albicans. Kết quả cho thấy các chất (A4a1, A4a2) và (A4a8) kháng khuẩn Staphylococcus aureus với giá trị MIC tại nồng độ 100 μg/mL; các hợp chất còn lại trong dãy có hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm thấp trên các chủng khuẩn và nấm đã thử nghiệm
+ Các chất trong dãy (A4b1-6), (B3a-e), (B4a-e) được thử hoạt tính gây độc tế bào ung thư vú MFC-7. Kết quả các hợp chất (B3a-c, B3e) có hoạt tính gây độc tế bào đối với dòng tế bào ung thư MCF-7 mạnh hơn các hợp chất (B4a-e) nhiều, nhưng mức độ vẫn thấp hơn so với chất chứng dương Camptothecine
+ Các chất dãy (C5b1-9) được thử hoạt tính gây độc tế bào ung thư biểu mô (KB-CCL-17) và ung thư tế bào gan (HepG2-HB-8065). Hầu hết các hợp chất 1,3,4-oxadiazoline (C5b1-9) có hoạt tính gây độc tế bào. Trong đó, bốn hợp chất (C5b4), (C5b6), (C5b7) và (C5b8) có khả năng ức chế tốt tế bào ung thư dòng KB và HepG2 ở người với IC50 trong khoảng giá trị từ 0,9 - 4,5 µM. Bước đầu có thể thấy nhóm thế R ở vị trí meta trên vòng phenyl (C9 - C14) làm tăng hoạt tính của hợp chất hơn ở vị trí para. Đặc biệt là hợp chất (C5b6) với nhóm thế Br ở vị trí meta trên vòng benzene có hoạt tính mạnh nhất và có khả năng phát triển thành thuốc chữa bệnh ung thư.
Luận án NCS Nguyễn Văn Thìn.rar